TERAPIA EPIGENÉTICA PARA LA FIBROSIS QUÍSTICA

Para la terapia epigenética se pueden utilizar fármacos que en cierta forma ayuden a corregir la mutación del gen alterado, como por ejemplo desacetilasas de histonas (HDAC) y metiltransferasas del ADN (DNMT), en la actualidad, son las dianas mas avanzadas y además ya existen inhibidores para HDAC Y DNMT,

Como en la fibrosis quística va a existir metilación de ADN como alteración en la epigenómica, existen fármacos inhibidores de metiltransferasas de ADN, como son: análogos de nucleósidos y los inhibidores no covalentes. Este último ha sido muy estudiado y aquí destaca el polifenol EGCG, la procainamida y la hidrazalina. La desventaja de estos fármacos es que se necesitan altas concentraciones para producir un efecto terapeútico, lo que ha dado problemas de toxicidad.

Referencias bibliográficas

1. SE BBM. Fármacos epigenéticos [internet] [06 de julio del 2019] Disponible en: https://www.sebbm.es/revista/articulo.php?id=154&url=farmacos-epigeneticos
2. Dianas epigenéticas para nuevas terapias de enfermedades pulmonares. [internet] 2015 [06 de julio del 2019] Disponible en:  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25448041

TERAPIA REGENERATIVA PARA LA FIBROSIS QUÍSTICA

Se han comenzado investigaciones para experimentar la terapia con células madre. El procedimiento consiste en extraer células madre del mismo paciente, tratar estas células pluripotentes inducidas (iPS) en el laboratorio hasta poder crear el epitelio pulmonar humano, válido para trasplantar al pulmón.

El trasplante del nuevo tejido en la zona afectada del pulmón puede ayudar a que haya regeneración de este tejido, hasta eliminar el tejido dañado por otro nuevo que cumpla su función en el sistema respiratorio.

Esta investigación esta en fase experimental y es pronto para poder confirmar este nuevo tipo de tratamiento.

Este es el mismo tratamiento mencionado en la publicación anterior, ya que la terapia génica y regenerativa se combinan para poder dar un tratamiento eficaz para esta enfermedad. En las células iPS se puede modificar el gen defectuoso (edición genómica) y estas células pueden dar lugar a cualquier otra célula del organismo y tienen un gran potencial para la medicina regenerativa.

Referencias bibliográficas

1. Cell Stem Cell. Experimentan el uso de células madre para la Fibrosis Quística [internet] [citado el 29 de junio del 2019] Dsiponible en: https://secuvita.es/experimentan-el-uso-de-celulas-madre-para-la-fibrosis-quistica/
2. Una estrategia de terapia génica para la fibrosis quística [internet]2015 [citado el 29 de junio del 2019] Dsiponible en: https://cordis.europa.eu/project/rcn/99578/brief/es

EDICIÓN GENÓMICA EN LA FIBROSIS QUÍSTICA

Existen métodos que aún están en investigación, pero uno de los mas factibles consiste en la utilización de células de la piel del paciente:
Se transforman las células de la piel del paciente a células madre pluripotentes inducidas y estas tendrán todas las características de las células madre, también en las cuales se repara el defecto genético de manera que así, se obtiene células madre que ya no tienen la enfermedad y al ser del propio paciente se las puede volver a trasplantar sin que produzca rechazo.
Una vez producidas las células madre, lo siguiente es agregar el gen en ellas y para poder acceder al genoma de la célula se utiliza enzimas especiales que ayudan a eliminar la forma defectuosa del gen y a reemplazarla por una copia buena del gen de la célula, lo que se llama edición genómica.

Otro de los métodos investigados consiste en:
Utilizar moléculas sintéticas similares al ADN, llamadas ácidos nucleicos peptídicos (ANP), para editar el defecto genético. Lo que hacen los ANP es anclarse al ADN cerca de la mutación, desencadenando la reparación de este y de las rutas de combinación en las células. 

También desarrollaron un método de entrega de ANP/ADN a través de nanopartículas y fueron diseñadas específicamente para penetrar células blanco, Y tanto en vías respiratorias humanas como en roedores, los investigadores observaron correcciones de los genes tratados.

Referencia bibliográfica

1. Soteras, A. Reparar el genoma, una solución a la fibrosis quística cada vez más cerca. [internet] Junio; 2014 [citado el 22 de junio del 2019] Disponible en: https://www.efesalud.com/reparar-el-genoma-una-solucion-a-la-fibrosis-quistica-cada-vez-mas-cerca/
2. Universidad de Yale. Utilizan edición genética para corregir mutación causante de fibrosis quística [internet] Abril; 2015 [citado el 22 de junio del 2019] Disponible en: https://salud.carlosslim.org/utilizan-edicion-genetica-para-corregir-mutacion-causante-de-fibrosis-quistica/

ADN RECOMBINANTE

ADN RECOMBINANTE NATURAL

La interacción e intercambio de información entre secuencias de ADN en la recombinación genética es un proceso universal en todos los organismo y juega un papel fundamental en el mantenimiento del genoma.
La recombinación va a ocurrir en: meiosis en células eucariotas, infección de plásmidos o virus e integración de elementos extracromosomales dentro del genoma hospedero.

Recombinación homóloga en la meiosis: los cromosomas apareados de los progenitores masculino y femeninos se alinean de forma que secuencias similares del ADN se entrecruzan, este enrecruzamiento produce un intercambio de material genético, lo cual es importante para la variabilidad genética. 

ADN RECOMBINANTE ARTIFICIAL

La desoxirribonucleasa humana recombinante "DNasa HR" (Dornasa alfa) se desarrolló para disminuir el esputo producido por las infecciones que pueden bloquear los conductos de aire y provocar infección. DNasa HR puede reducir las infecciones del tórax hasta un período de 96 semanas.
Mecanismo de acción: la DNasa HR es una versión obtenida mediante ingeniería genética de la enzima humana natural que degrada el ADN extracelular. Las secreciones van a tener altas concentraciones de ADN extracelular, entonces la DNasa HR hidroliza este ADN, reduciendo la viscoelasticidad de las mucosidades que se forma 

Referencias bibliográficas

1. Fielbaum, Ó. Manejo actual de la fibrosis quística [internet] 2017 [citado el 15 de junio del 2019] Disponible en: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0716864017300159
2. NIH. Recombinación homóloga  [internet] [citado el 15 de junio del 2019] Disponible en: https://www.genome.gov/es/genetics-glossary/Recombinacion-homologa

CONSEJERÍA PARA LA FIBROSIS QUÍSTICA

Es importante criar a sus hijos como lo haría si no tuviera la enfermedad. No hay razón para limitar sus metas, La mayoría de los niños con FQ pueden esperar crecer y llevar vidas adultas productivas. Su hijo necesita tanto amor como disciplina y se le debe animar a desarrollar y poner a prueba sus límites. Es muy importante que se obtenga tanto apoyo como sea posible.

Referencia bibliográfica

1.  HealthyChildren.org. Fibrosis quística [internet] 2015 [citado el 09 de junio del 2019] Disponible en: https://www.healthychildren.org/Spanish/health-issues/conditions/chronic/Paginas/Cystic-Fibrosis.aspx

TRATAMIENTO PARA LA FIBROSIS QUÍSTICA

No existe cura para la fibrosis quística, pero hay opciones que pueden reducir los síntomas:

1. Cambios en el estilo de vida, como mejor nutrición o actividad física.
2. Antibióticos y medicinas inhaladas pueden ayudar a abrir las vías respiratorias y eliminar infecciones. 
3. Terapias para el tórax.
4. En casos graves puede ser necesario cirugía u otros procedimientos. 

En Ecuador las personas con FQ han sido tratados con solución salina hipertónica, amiglucósidos inhalados, enzimas y antibióticos intravenosos.

Referencias bibliográficas

1. RadiolofyInfo.org. Fibrosis quística. [internet] 2018 [citado el 01 de junio del 2019] Disponible en https://www.radiologyinfo.org/sp/info.cfm?pg=cysticfibrosis
2. Martínez, M. Fibrosis quística en Ecuador. [internet]  [citado el 01 de junio del 2019] Disponible enhttp://www.neumologia-pediatrica.cl/wp-content/uploads/2017/06/fqEcuador.pdf 

PRUEBAS DE DIAGNÓSTICO PARA LA FIBROSIS QUÍSTICA

El diagnóstico principal se basa en una característica fenotípica de la FQ junto con una prueba de laboratorio que compruebe le disfunción de la CFTR, como la prueba del sudor que consiste en aplicar una sustancia química que produce sudor en la piel. Luego se recolecta el sudor en para analizarlo y determinar si es más salado de lo normal.
Estudio genético: es un examen confirmatorio si se encuentra mutación en los dos alelos.
Tamizaje: determinación de tripsinógeno inmunorreactivo en la sangre en el período neonatal.

Referencia bibliográfica:

1. Melo, J. y Fernández, P. Fibrosis Quística en el adulto [internet] 2015 [ citado el 25 de mayo del 2019] Disponible en: https://reader.elsevier.com/reader/sd/pii/S0716864015000620?token=89D8249391140F8A0AA459FC2543CE880E3B0F103791C95D64DBA3FD8192090960FAB17642D68F1E44E5740A969D7E13

reactivo en el período neonatal.

SIGNOS Y SÍNTOMAS DE LA FIBROSIS QUÍSTICA

Como se sabe, los sistemas más afectados por esta enfermedad son el respiratorio y digestivo

Sistema repiratorio: infecciones crónicas, presencia de esputo y tos, trastornos del sueño y sibilancias, pueden haber complicaciones como neumotórax.

Aparato digestivo: el ileón meconical en los recién nacidos con FQ es el primer signo, en personas con edad avanzada se presenta obstrucción intestinal acompañado de dolor abdominal, falta de apetito y vómito. También se presenta insuficiencia pancreática y puede ser progresiva. 

Referencias bibliográficas

1. Rosenstein, B. Fibrosis Quística. [internet] Estados Unidos; 2017 [citado el 17 de mayo del 2019] Disponible en: https://www.msdmanuals.com/es-ec/professional/pediatr%C3%ADa/fibrosis-qu%C3%ADstica-fq/fibrosis-qu%C3%ADstica

ALTERACIONES EN LA EPIGENÓMICA (FIBROSIS QUÍSTICA)

La fibrosis quística, es causada por la mutación en el gen que codifica la proteína CFTR, esto puede presentarse como antecedentes familiares ya que esta enfermedad es hereditaria. También otra causa es la raza, la fibrosis quística se presenta en todas las razas, pero es más frecuente en personas blancas de origen neuroeuropeo. Otra de las causas frecuentes para la alteración de un gen puede ser la expresividad del mismo o fallas en el entrecruzamiento y esto puede estar influenciada por factores externos, como en el caso de esta enfermedad la deleción de 3 nucleótidos en el gen CFTR.

Referencias bibliográficas:

1. Mayo Clinic. Fibrosis Quística [internet] 2018 [citado el 11 de mayo del 2019] Disponible en: https://www.mayoclinic.org/es-es/diseases-conditions/cystic-fibrosis/symptoms-causes/syc-20353700
2. Escobar, H. y Sojo, A. Fibrosis Quística [internet] [citado 11 de mayo del 2019]. Disponible en: https://www.aeped.es/sites/default/files/documentos/10-FQ.pdf

ALTERACIÓN EN LA POSTRADUCCIÓN (FIBROSIS QUÍSTICA)

De las seis clases de mutaciones en fibrosis quística, se conoce que la clase II (mutaciones que afectan al proceso postraduccional) se refiere a mutaciones como DELTAF508, esto afecta a la biosíntesis de la proteína CFTR para procesos de maduración complejos generando péptidos anormales que quedan atrapados en el retículo endoplásmatico donde son degradados por el sistema ubiquitina-proteosoma.

Entendamos el proceso traducción y postraducción:

Referencias bibliográficas:

1. Velázquez, R., Carnevale, A. y Jiménez, S. Fibrosis quística: la frontera del conocimiento molecular y sus aplicaciones clínicas. [internet] [citado 03 de mayo del 2019] Disponible en: http://www.scielo.org.mx/pdf/ric/v58n2/v58n2a7.pdf

ALTERACIÓN EN LA TRANSCRIPCIÓN (FIBROSIS QUÍSTICA)

Las mutaciones en la fibrosis quística se han clasificado en seis grupos. El grupo de clase V, se refiere a mutaciones que causan la reducción de síntesis de proteínas. Mutaciones de esta clase incluyen aquellas localizadas en el promotor, las cuales reducen la transcripción y las mutaciones que conducen a un procesamiento erróneo de ARNm. Las proteínas mutadas tienen actividad normal en la regulación; sin embargo, su procesamiento postraduccional es ineficiente.

Para poder entender esta mutación, es necesario saber cómo es el proceso de transcripción, la explicación les dejo en el siguiente video!

Referencias bibliográficas

1. Velázquez, R., Carnevale, A. y Jiménez, S. Fibrosis quística: la frontera del conocimiento molecular y sus aplicaciones clínicas. [internet] [citado el 27 de abril del 2019] Disponible en: http://www.scielo.org.mx/pdf/ric/v58n2/v58n2a7.pdf

ALTERACIONES EN LA GENÓMICA EN FIBROSIS QUÍSTICA

La transmisión es autosómica recesiva, como se dijo en la publicación anterior, el gen de la fibrosis quística CFTR se encuentra en el cromosoma7 en su brazo largo, en la banda 31.2. 

La mutación más común es la DELTAF508 (deleción de tres nucleótidos en el gen CFTR, y que determinan la pérdida de una Fenilalanina en la posición 508 de la proteína). 

Deleción, tipo de mutación genética en la cual se pierde material genético.

Referencias bibliográficas:

1. Molina, G., González, F., Cave, R. Estudio Clínico Genético Molecular de la Fibrosis Quística. [internet] [citado 19 de abril del 2019]. Disponible en: https://scielo.conicyt.cl/scielo.php?pid=S0034-98872002000800002&script=sci_arttex
2. Escobar, H. y Sojo, A. Fibrosis Quística [internet] [citado 19 de abril del 2019]. Disponible en: https://www.aeped.es/sites/default/files/documentos/10-FQ.pdf

FIBROSIS QUÍSTICA

La fibrosis quística es una enfermedad monogénica común y se presenta frecuentemente en los sistemas respiratorio y digestivo, causando un compromiso crónico, hasta progresivo. Es hereditaria, una persona nacerá con fibrosis quística solo si hereda dos genes; uno de la madre y otro del padre.

Esta enfermedad se debe a la mutación del gen que codifica una proteína reguladora de la conductancia transmembrana; el gen regulador transmembranoso de la fibrosis quística (CFTR), el cual está ubicado en el cromosoma 7.

Refrencias bibliográficas

1. Escobar, H. y Sojo, A. Fibrosis Quística [internet] [citado 13 de abril del 2019]. Disponible en: https://www.aeped.es/sites/default/files/documentos/10-FQ.pdf
2. Stanford Children's Health. Genética de la fibrosis quística. [internet] [citado 13 de abril del 2019]. Disponible en: https://www.stanfordchildrens.org/es/topic/default?id=gen-ticadelafibrosisqustica-90-P06026